Sông Trà Khúc phát nguồn từ núi Đắc Tơ Rôn với đỉnh cao 2.350 m, do hợp nước của bốn con sông lớn là sông Rhe, sông Xà Lò (Đắk Xà Lò), sông Rinh (Drinh), sông Tang (Ong). Chỗ ngã tư đó còn gọi là ngã tư Ly Lang.

Sông từ đó chảy theo hướng đông qua ranh giới các huyện Sơn Hà, Sơn Tịnh, Tư Nghĩa, thành phố Quảng Ngãi và đổ ra cửa Đại Cổ Lũy (Chiêm lũy lịch môn). 15°08′42″B 108°53′47″Đ / 15,145037°B 108,896356°Đ / 15.145037; 108.896356 (cửa Đại)

Sông Trà Khúc có độ dài khoảng 135 km, trong đó có khoảng 1/3 chiều dài sông chảy qua vùng núi và rừng rậm, có độ cao 200- 1.000m, phần còn lại chảy qua vùng đồng bằng.[5]

Đây là con sông có độ dốc lớn. Đầu nguồn của sông có công trình thủy lợi Thạch Nham nên khi chảy về hạ lưu ở địa bàn thành phố Quảng Ngãi, huyện Tư Nghĩa và huyện Sơn Tịnh nguồn nước trở nên cạn kiệt. Mùa mưa, sông thường gây lũ lớn.